Introduction to the Endocannabinoid System, po predavanju Ethan Russo, MD
Medical Director, PHYTECS
Endokanabinoidni sistem (ECS) je krovni regulatorni sitem našega telesa, funkcijsko prisoten v vsaki celici. Znotraj telesa še ne poznamo fizioloških procesov na katere ECS nebi imel vpliva. Presenetljivo ECS nismo prepoznali do generacije nazaj. Ime ECS izvira iz dejstva da vsa telesa visoko razvitih seslcev proizvajajo naravno molekule katere v mnogih pogledih izgledajo in delujejo podobno, kot rastlinski kanabinoidi v konoplji. Kjub pomembnosti ECS glavnega regulatornega mehanizma znotraj biokemije našega telesa in psihe,je osnovni gonilni mehanizem vsakodnevnega življenja, vedenje o njem ostaja precej omejeno, predvsem znotraj stroke ki se s telesom ukvarja. Ta deflikt pomembnega znanja konoplja dnevno transformira saj zelo dobro služi zdravju celostno. Osnovne funkcije ECS je leta 1989 sumariziral pro. Di Marzo kot mehanizem;
sprosti se, jej, zaspi, pozabi in zaščiti. V osnovi imamo dva primarna endogenakanabinoida arachidonylethanolamine AEA ali anandamid, po sanskrtski besedi za razsvetlitev in 2-arachidonylglycerol (2-AG), kateremu še nismo nadeli ljubkovalnega imena. CB1 je najbolje poznan neuromodulatoren receptor v možganih, kjer lahko molekule kot thc, zavoljo svoje podobnosti z anadamitom izrazijo svoje delovanje skozi spomin, občutek bolečine, emocije, lakoto in podobno. Receptorja lahko prepoznamo kot ključavnice na katere se dobro prilegajo naravni ali
sintetični kanabinoidi prave oblike ključa zanjo po svoji molekularni naravi in podobnostjo z endogenimi kanabinoidi. CB1 je najpogostejši g-protein spojen recetor znotraj naših možganov, kar nagovarja njegovo pomembnost v celebralnih funkcijah zdravja ali bolezni. Oba endogenakanabinoida spajata kanabinoidni receptor na podoben način kot THC, le da se endogenikanabinoidi proizvajajo po potrebi postsinaptične nevronske celice in potujejo v nasprotni smeri da bi obvladale nenadzorovan izpust iz različnih nevrotransmiterjev(kemičnih sporočil znotraj naših celic). Kot primer, nevropatska bolečina ( izvira iz živčevja) običajno spremlja bolezni kot so multipla skleroza, diabetes in hiv, jih je nemogoče nadzorovati in blažiti s konvencionalnimi pripravki. Glutamat je primaren stimulativen neurotransmiter, a ko je predstavljen v prevelikih koncentracijah, se izrazi kot neuropatska bolečina in zna celo izzvati celično smrt npr. po udarcu v glavo ali kapi. Endogenikanabinoidi se naravno pojavljajo po npr takšni poškodbi in delujejo skozi naselitev glutamata, kar popusti bolečino in zmanjšuje možnost celične smrti. THC in CBD imata podobno nevropatsko dobrodejno delovanje. Kot pa AEA in 2-AG tako sta THC in CBD le glavni zvezdi v veliki družini kanabinoidov, ki med seboj podobno delujejo. Medtem ko družina ostalih kanabinoidov kot posamezno testirane delujejo neaktivne, so mnoge raziskave osvetlile entourage efekt, vse komponente rastline konoplja skupaj imajo združene z delovanjem AEA in 2-AG obetavno združitev ojačanega delovanja zelo hitro ob bolečini,vnetjih in drugih funkcijah. Ta sinergija, pospešek željenega rezultata, ker so vse vse sestavine skupaj uspele pripeljati do ravnotežja, reciklaže in normalnega delovanja najučinkoviteje imenjujemo "entourage effect" in je paralelen s podobnimi atributi rastline konoplja, katere minorne komponente modulirajo (imajo vpliv) na učinek aktivne molekule thc. Preko možganov je CB1 receptorjev v izobilju v hrbtenjači in peripheralnem nervnem sistemu, kjer igrajo ključno vlogo v regulaciji bolečine, srbečice in mišični tonus. Tako ECS vpliva tudi na gastrointestinalni trakt, kjer CB1 modulira več pomembnih aspektov prebave pogon, iztrebljanje. ECS ravno tako regulira vse endogene funkcije ter rodnost, kot je tudi faktor v delovanju, signaliziranju, razvoju celic; v začetni ali že nenadzorovani obliki rasti in širitve raka.
Manj raziskovan a ravno tako pomemben je CB2, nepsihoaktivni receptor in ga najpogosteje najdemo v preiferiji zunaj možganov in je ključni imunomodulatorni mediator z dodatno možnostjo delovanja ob bolečini ali vnetju. Po potrebi se izrazi tudi v možganih pod pogojem travmatične poškodbe ali degeneracije. Mnogo motenj lahko karakterizira fibroza (razvoj brazgotine)kot so fibroza jeter, nekatere srčne in ledvične motnje so lahko tarča molekul ki vplivajo na CB2. In še tretji receptor TRPV1 (transientni receptorski potencial vanilloid), je tudi obravnavan kot del ECS, in najbolje poznan, ko nekje deluje kapsacin, aktivna spojina pekoče paprike, a je hkrati tarča anandamida in canabidola, a ne thcja. TRPV1 medira signale bolečine preko mehanizmov ki se razlikuje po delovanju kanabinoidov ali opioidov, ker je receptor predmet desentizifacije, kar pomeni, da ob neprekinjeni stimulaciji, pretok nekako upočasni ali ustavi. Kar odpre terapevtske možnosti za vse tipe agentov, ki bi efektivno lahko omilili tak tip nevroloških bolečin.
Tretja komponenta endogenokanabinoidnega sistema vključno z endogenimi kanabinoidi in njihovimi receptorji so biosintetični in razgradljivi encimi ki razgrajujejo AEA in 2-AG. Tudi ti encimi so postali tarča novega razvoja zdravil, kot zanimivost canabidol, vključno z njegovimi mnogimi drugimi aktivnostmi lahko zavira razpad AEA z esencialno maščobno kislino amidohydrolaso (FAAH), tako ojača in podaljša svojo učinkovitost, kot selektivni seratonin, ki z zaviranjem inhibitorjev povzdigne aktivnost seratonina in lahko zdravimo depresijo. Tri komponente ECSja vzete skupaj; enogeni kanabinoidi, njihovi regulatorni encimi in receptorji, si lahko predstavljamo kot kjučni mediator psihofizične homeostaze, medtem ko zagotavlja različnim telesnim sistemskim funkcijam delovati znotraj ozkih parametrov brez pomankanja ali povečane dejavnosti. Tako kot imunski sistem obravnava z invazivnimi proteini od bakterij do virusov, je prof. Raphael Mechoulam postavil hipotezo da ECS služi analogno vlogo znotraj telesa da bi nevtraliziral in popravil ne proteinske napade, kot travma ali pomankanje kisika. Kaj če je ECS sam po sebi iz ravnotežja, kako naj se to manifestira? Dognanja nam dostavljajo nekaj vpogledov. Idealno, če ECS funkcionira normalno, mora oseba uživati normalno mentalno stanje, brez bolečine, ima dobro prebavno funkcijo itd. V kontrastu, je morbidna obisnost pospremljejena z metaboličnim sindromom, ki povečuje vnetja, inzulinsko rezistenco in celo diabetes. Kot je ECS takšnih stanjih opazovan je hiperaktiven , podobno presežek CB1 aktivnosti lahko povezujemo hepatično fibrozo, taki problemi pa vodijo do razvoja zdravil kot je rimonabant, da bi borili ta presežek. Tak tip zdravila je inverzen agonist v CB1,kar pomeni da tako sprejemljivo nasprotuje receptorju da tako le ohranja ECS, s tem zniža takopoimenovani endokanabinoidni tonus. Medtem ko smo lahko tako učinkoviti ob reduciranju občutka lakote in posledično pridobivanja telesne teže, so natančnejše raziskave metaboličnega sindroma, opazile razširitev učinka razlije po drugih sistemih in tako ustvari neželjene stranske učinke, kot depresija in celo samomorilnost. Kar je posledično pripeljalo do umika zdravila s tržišča. Druge odgovornosti preprečevanja delovanja CB1 receptorja vključujejo slabost, motnje s tresavico in celo razvoj malignih tumorjev. V kontrast je cbd blažji neutralni zaviralec delovanja CB1 , in lahko tako naslovi podobne medicinske težave brez stranskih posledic brez spremljajočih tveganj. Kaj če so nivoji endokanabinoidov prenizke? Je to stanje sedaj teorija posledica izrabjenja kasnejših raziskav, da te številčne misteriozne motnje ustrezajo opisu: klinično endokanabinoidno nedelovanje. Omembe vredno: ta stanja so tudi migrena, fibrmalgija, idioptaski črevesni sindrom.
Te motnje vplivajo na življenja miljonov sicer zdrave populacije, ki so obsojeni na kronično bolečino in druge simptome., kar pripelje do široke palete zdravstvenih testov in poskusov terapije, pogosto omejene učinkovitosti. Tak tip stanj očitno prizadene isto osebo v različnih obdobjih v življenju, in so tako sprejete kot del bivanja. Vse tri so karakterizirane skozi centralno senzacijo , koncept kjer normalno senzacijo možgani povečajo do točke, da je izkušnja boleča, osebe sicer nebi bolelo. Vse te motnje hitro izginejo ko jih blažimo s kanabinoidi sledeč po pričevanju pacientov. Trenutno gradivo potrjuje da glavni tarčni organi (možgani, črevesje, mišično kostno sistem), izrazijo manjše vrednosti anadamita kot normalno. Koncept je, da bi imeli koristi od zdravljenja, ki bi ECS vračale nazaj na normalne ravni. Podobne teoretske definicije so osvetlile vlogo ECSja v mnogih drugih stanjih, kot depresija, postravmatska stresna motnja, neuropatska bolečinska stanja, kausalgija, postherpetične nevralgije, intersticijskega cistitisa in celo nekaterih oblik neplodnosti in zgodnjega splava.
Končno mnoge oblike raka pospremijo povečane aktivnosti delovanja CB1 inali CB2 , kar je del načina telesa, kako se bori z nepravilnostjo. Zanimivo tako rastlinski kanabinoidi izkažejo svoj potencijal pri zdravljenju raka v velikih količinah, in to brez da bi poškodovali zdrave celice. Nekatere mehanizme upravljata CB1 in CB2 receptor, nekateri drugi pa zopet delujejo samostojno, na nereceptorski način. Rak se začne širiti kadar so maligne celice nezmožne apoptoze, normalni proces, programiran za celično smrt ki jo telo popravi in obnovi sam. Namesto tega se rakave celice postanejo nesmrtne, se delijo in rastejo na naekontroliran način, vdrejo v okoljšna tkiva, spodbujajo svojo lastno oskrbo s krvjo in celo metastazirajo (razširijo se na oddaljena mesta). Endogeni in rastlinski kanabinoidi, tudi CBD, imajo možnot, preprečiti in blažiti efekt, kar je že predstavljeno in v klinični praksi na rakavih celicah vseh tipov poročil ozdravitev pri ljudeh. Preko problematike izničevanja malignih celic, je pravilna kanabinoidna terapija ključna obljuba ob vseh dodatnih dobrih stranskih učinkih, ki simultano naslovijo simptome raka, slabosti, motnje spanja, depresije in anksioznosti.
Skozi zgodovino človeka, je večina zdravil izvirala iz rastlin. Ta patern se je prekinil v 19 stoletju in pospešil v 20 stoletju, ki je zibelka sintetični medicini. Moderen model odkritja zdravila poskuša prepoznati ključni receptor ali abnormalni gen ob korenini procesa bolezni, in nato imamo digitalno oblikovano potencialno molekulo ki bo spojila in v ciljnem področju z veliko afiniteto. Včasih je ta pristop ploden a pogosto občasne nenamerne zastrupitve niso opažene šele pozno v producijskem procesu, in še bolj pogosto, navkljub preciznem delovanju tarčnem molekule zdravilo morda ne bo imelo dovolj koristi za kompleksen in kronični proces bolezni, da bi dejansko izboljšal bolnikovo stanje. Nekatere motnje, kot rak, diabetes in bolezni staranja kot alzenheimer ter osteroporoza zahtevajo kombinacijo zdravil in njih režimov, da bi poskušala ublažiti stevilne kompleksne probleme. Kaj bi lahko bila boljša in varnejša terapija, ki bi naslovila še širšo paleto težav ali bolezenski patologij in degeneracije. Botanična, rastlinska zdravila pogosto dobro ustrezajo temu profilu, kot modeli kemične sodobne zahodne medicine.
Zgodovinsko drži da farmakogozija, studija medicinskih rastlin, pogosto usmeri v pravo smer da bi bolje razumeli svojo telesno kemijo. Primerov je veliko: Aspirin semi sintetični derivat salicilne kisline iz vrbovega lubja, je bil takšen na voljo že pred sto leti , vedelo se je da je zmožen obdelati bolečino in vnetji, kar je pripeljalo do odkritja prostaglandinov. Podobno se je opij uporabljal tisoče let predno so raziskave uspele raziskati endogene med opioidi, endorphine in enkephaline. Ob raziskavah konoplje podobno naleteli na ECS, morda celo dekade prej, kot bi ga odkrili drugače. Prihodnost terapije se izkazuje v veliko svetlejši luči, kot rezultat našega razumevanja ECS prinaša številna učinkovitejša in varnejša sredstva za motnje, ki so se pred konvencionalnim zdravljenjem predhodno izkazale za nedotakljive. V zaključku Endokanabinoidni sistem je nedavno odkrit regulatorno psihiolški sistem ki drži velike obljube v izbolšanju kvalitete našega življenja. Do danes poskusni, da bi se znanje o njem implementiralo med zdravstvene delavce, manj učinkoviti, kot med ljudmi. Ko bomo odpravili vse te pomankljivosti bo javno zdravje na boljšem položaju.
 |
 |
| dr. Ethan Russo |
sintetični kanabinoidi prave oblike ključa zanjo po svoji molekularni naravi in podobnostjo z endogenimi kanabinoidi. CB1 je najpogostejši g-protein spojen recetor znotraj naših možganov, kar nagovarja njegovo pomembnost v celebralnih funkcijah zdravja ali bolezni. Oba endogenakanabinoida spajata kanabinoidni receptor na podoben način kot THC, le da se endogenikanabinoidi proizvajajo po potrebi postsinaptične nevronske celice in potujejo v nasprotni smeri da bi obvladale nenadzorovan izpust iz različnih nevrotransmiterjev(kemičnih sporočil znotraj naših celic). Kot primer, nevropatska bolečina ( izvira iz živčevja) običajno spremlja bolezni kot so multipla skleroza, diabetes in hiv, jih je nemogoče nadzorovati in blažiti s konvencionalnimi pripravki. Glutamat je primaren stimulativen neurotransmiter, a ko je predstavljen v prevelikih koncentracijah, se izrazi kot neuropatska bolečina in zna celo izzvati celično smrt npr. po udarcu v glavo ali kapi. Endogenikanabinoidi se naravno pojavljajo po npr takšni poškodbi in delujejo skozi naselitev glutamata, kar popusti bolečino in zmanjšuje možnost celične smrti. THC in CBD imata podobno nevropatsko dobrodejno delovanje. Kot pa AEA in 2-AG tako sta THC in CBD le glavni zvezdi v veliki družini kanabinoidov, ki med seboj podobno delujejo. Medtem ko družina ostalih kanabinoidov kot posamezno testirane delujejo neaktivne, so mnoge raziskave osvetlile entourage efekt, vse komponente rastline konoplja skupaj imajo združene z delovanjem AEA in 2-AG obetavno združitev ojačanega delovanja zelo hitro ob bolečini,vnetjih in drugih funkcijah. Ta sinergija, pospešek željenega rezultata, ker so vse vse sestavine skupaj uspele pripeljati do ravnotežja, reciklaže in normalnega delovanja najučinkoviteje imenjujemo "entourage effect" in je paralelen s podobnimi atributi rastline konoplja, katere minorne komponente modulirajo (imajo vpliv) na učinek aktivne molekule thc. Preko možganov je CB1 receptorjev v izobilju v hrbtenjači in peripheralnem nervnem sistemu, kjer igrajo ključno vlogo v regulaciji bolečine, srbečice in mišični tonus. Tako ECS vpliva tudi na gastrointestinalni trakt, kjer CB1 modulira več pomembnih aspektov prebave pogon, iztrebljanje. ECS ravno tako regulira vse endogene funkcije ter rodnost, kot je tudi faktor v delovanju, signaliziranju, razvoju celic; v začetni ali že nenadzorovani obliki rasti in širitve raka.
Manj raziskovan a ravno tako pomemben je CB2, nepsihoaktivni receptor in ga najpogosteje najdemo v preiferiji zunaj možganov in je ključni imunomodulatorni mediator z dodatno možnostjo delovanja ob bolečini ali vnetju. Po potrebi se izrazi tudi v možganih pod pogojem travmatične poškodbe ali degeneracije. Mnogo motenj lahko karakterizira fibroza (razvoj brazgotine)kot so fibroza jeter, nekatere srčne in ledvične motnje so lahko tarča molekul ki vplivajo na CB2. In še tretji receptor TRPV1 (transientni receptorski potencial vanilloid), je tudi obravnavan kot del ECS, in najbolje poznan, ko nekje deluje kapsacin, aktivna spojina pekoče paprike, a je hkrati tarča anandamida in canabidola, a ne thcja. TRPV1 medira signale bolečine preko mehanizmov ki se razlikuje po delovanju kanabinoidov ali opioidov, ker je receptor predmet desentizifacije, kar pomeni, da ob neprekinjeni stimulaciji, pretok nekako upočasni ali ustavi. Kar odpre terapevtske možnosti za vse tipe agentov, ki bi efektivno lahko omilili tak tip nevroloških bolečin.
Tretja komponenta endogenokanabinoidnega sistema vključno z endogenimi kanabinoidi in njihovimi receptorji so biosintetični in razgradljivi encimi ki razgrajujejo AEA in 2-AG. Tudi ti encimi so postali tarča novega razvoja zdravil, kot zanimivost canabidol, vključno z njegovimi mnogimi drugimi aktivnostmi lahko zavira razpad AEA z esencialno maščobno kislino amidohydrolaso (FAAH), tako ojača in podaljša svojo učinkovitost, kot selektivni seratonin, ki z zaviranjem inhibitorjev povzdigne aktivnost seratonina in lahko zdravimo depresijo. Tri komponente ECSja vzete skupaj; enogeni kanabinoidi, njihovi regulatorni encimi in receptorji, si lahko predstavljamo kot kjučni mediator psihofizične homeostaze, medtem ko zagotavlja različnim telesnim sistemskim funkcijam delovati znotraj ozkih parametrov brez pomankanja ali povečane dejavnosti. Tako kot imunski sistem obravnava z invazivnimi proteini od bakterij do virusov, je prof. Raphael Mechoulam postavil hipotezo da ECS služi analogno vlogo znotraj telesa da bi nevtraliziral in popravil ne proteinske napade, kot travma ali pomankanje kisika. Kaj če je ECS sam po sebi iz ravnotežja, kako naj se to manifestira? Dognanja nam dostavljajo nekaj vpogledov. Idealno, če ECS funkcionira normalno, mora oseba uživati normalno mentalno stanje, brez bolečine, ima dobro prebavno funkcijo itd. V kontrastu, je morbidna obisnost pospremljejena z metaboličnim sindromom, ki povečuje vnetja, inzulinsko rezistenco in celo diabetes. Kot je ECS takšnih stanjih opazovan je hiperaktiven , podobno presežek CB1 aktivnosti lahko povezujemo hepatično fibrozo, taki problemi pa vodijo do razvoja zdravil kot je rimonabant, da bi borili ta presežek. Tak tip zdravila je inverzen agonist v CB1,kar pomeni da tako sprejemljivo nasprotuje receptorju da tako le ohranja ECS, s tem zniža takopoimenovani endokanabinoidni tonus. Medtem ko smo lahko tako učinkoviti ob reduciranju občutka lakote in posledično pridobivanja telesne teže, so natančnejše raziskave metaboličnega sindroma, opazile razširitev učinka razlije po drugih sistemih in tako ustvari neželjene stranske učinke, kot depresija in celo samomorilnost. Kar je posledično pripeljalo do umika zdravila s tržišča. Druge odgovornosti preprečevanja delovanja CB1 receptorja vključujejo slabost, motnje s tresavico in celo razvoj malignih tumorjev. V kontrast je cbd blažji neutralni zaviralec delovanja CB1 , in lahko tako naslovi podobne medicinske težave brez stranskih posledic brez spremljajočih tveganj. Kaj če so nivoji endokanabinoidov prenizke? Je to stanje sedaj teorija posledica izrabjenja kasnejših raziskav, da te številčne misteriozne motnje ustrezajo opisu: klinično endokanabinoidno nedelovanje. Omembe vredno: ta stanja so tudi migrena, fibrmalgija, idioptaski črevesni sindrom.
Te motnje vplivajo na življenja miljonov sicer zdrave populacije, ki so obsojeni na kronično bolečino in druge simptome., kar pripelje do široke palete zdravstvenih testov in poskusov terapije, pogosto omejene učinkovitosti. Tak tip stanj očitno prizadene isto osebo v različnih obdobjih v življenju, in so tako sprejete kot del bivanja. Vse tri so karakterizirane skozi centralno senzacijo , koncept kjer normalno senzacijo možgani povečajo do točke, da je izkušnja boleča, osebe sicer nebi bolelo. Vse te motnje hitro izginejo ko jih blažimo s kanabinoidi sledeč po pričevanju pacientov. Trenutno gradivo potrjuje da glavni tarčni organi (možgani, črevesje, mišično kostno sistem), izrazijo manjše vrednosti anadamita kot normalno. Koncept je, da bi imeli koristi od zdravljenja, ki bi ECS vračale nazaj na normalne ravni. Podobne teoretske definicije so osvetlile vlogo ECSja v mnogih drugih stanjih, kot depresija, postravmatska stresna motnja, neuropatska bolečinska stanja, kausalgija, postherpetične nevralgije, intersticijskega cistitisa in celo nekaterih oblik neplodnosti in zgodnjega splava.
Končno mnoge oblike raka pospremijo povečane aktivnosti delovanja CB1 inali CB2 , kar je del načina telesa, kako se bori z nepravilnostjo. Zanimivo tako rastlinski kanabinoidi izkažejo svoj potencijal pri zdravljenju raka v velikih količinah, in to brez da bi poškodovali zdrave celice. Nekatere mehanizme upravljata CB1 in CB2 receptor, nekateri drugi pa zopet delujejo samostojno, na nereceptorski način. Rak se začne širiti kadar so maligne celice nezmožne apoptoze, normalni proces, programiran za celično smrt ki jo telo popravi in obnovi sam. Namesto tega se rakave celice postanejo nesmrtne, se delijo in rastejo na naekontroliran način, vdrejo v okoljšna tkiva, spodbujajo svojo lastno oskrbo s krvjo in celo metastazirajo (razširijo se na oddaljena mesta). Endogeni in rastlinski kanabinoidi, tudi CBD, imajo možnot, preprečiti in blažiti efekt, kar je že predstavljeno in v klinični praksi na rakavih celicah vseh tipov poročil ozdravitev pri ljudeh. Preko problematike izničevanja malignih celic, je pravilna kanabinoidna terapija ključna obljuba ob vseh dodatnih dobrih stranskih učinkih, ki simultano naslovijo simptome raka, slabosti, motnje spanja, depresije in anksioznosti.
Skozi zgodovino človeka, je večina zdravil izvirala iz rastlin. Ta patern se je prekinil v 19 stoletju in pospešil v 20 stoletju, ki je zibelka sintetični medicini. Moderen model odkritja zdravila poskuša prepoznati ključni receptor ali abnormalni gen ob korenini procesa bolezni, in nato imamo digitalno oblikovano potencialno molekulo ki bo spojila in v ciljnem področju z veliko afiniteto. Včasih je ta pristop ploden a pogosto občasne nenamerne zastrupitve niso opažene šele pozno v producijskem procesu, in še bolj pogosto, navkljub preciznem delovanju tarčnem molekule zdravilo morda ne bo imelo dovolj koristi za kompleksen in kronični proces bolezni, da bi dejansko izboljšal bolnikovo stanje. Nekatere motnje, kot rak, diabetes in bolezni staranja kot alzenheimer ter osteroporoza zahtevajo kombinacijo zdravil in njih režimov, da bi poskušala ublažiti stevilne kompleksne probleme. Kaj bi lahko bila boljša in varnejša terapija, ki bi naslovila še širšo paleto težav ali bolezenski patologij in degeneracije. Botanična, rastlinska zdravila pogosto dobro ustrezajo temu profilu, kot modeli kemične sodobne zahodne medicine.
 |
| konoplja je zelenjava |
Komentarji
Objavite komentar